9月27日消息，抗病毒藥物具有時(shí)間長、病毒變異快等特點(diǎn)，世界范圍內(nèi)多家藥物研發(fā)公司正引用機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)等AI技術(shù)來篩選、檢測現(xiàn)有藥物或全新的類藥物分子，用以研發(fā)可以阻斷病毒并能批量生產(chǎn)的抗病毒藥物。

　　其中，位于巴黎的Iktos和位于美國的SRI Biosciences研發(fā)并合成了第一輪針對新冠肺炎的抗病毒藥物試驗(yàn)品，并已進(jìn)入測試階段。

　　AI工具進(jìn)軍制藥行業(yè)，意縮短研發(fā)周期至六個(gè)月

　　在去年的一次會議上，亞恩·加斯頓·馬修（YannGaston-Mathé）和內(nèi)森·柯林斯（Nathan Collins）一見如故。馬修是位于巴黎的AI公司Iktos首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人，Iktos的主要業(yè)務(wù)是通過深度學(xué)習(xí)模型設(shè)計(jì)虛擬的新型分子，柯林斯則是硅谷非營利組織SRI International子公司SRI Biosciences的首席戰(zhàn)略官，領(lǐng)導(dǎo)的自動合成化學(xué)平臺為制造分子提供方法。

　　“SRI Biosciences恰好能將我們設(shè)計(jì)出的新藥制造出來，這樣兩家公司的業(yè)務(wù)正好互補(bǔ)了?！碧崞鸷竺娴暮献?，馬特回憶說。

　　所以在2019年末，他們共同發(fā)起了一個(gè)項(xiàng)目，計(jì)劃設(shè)計(jì)一款阻斷流感蛋白質(zhì)的抗病毒藥物。隨后新冠肺炎爆發(fā)，加斯頓·馬特和柯林斯了解到病毒的罪魁禍?zhǔn)譙ARS-CoV-2所依賴的蛋白質(zhì)與他們所想要阻斷的流感蛋白質(zhì)相似度達(dá)到了97％，因此，雙方加快了研發(fā)進(jìn)度。

　　治療新冠肺炎的第一批抗病毒藥物可能來自對現(xiàn)有藥物的篩選。例如，Remdesivir最初用于治療埃博拉病毒，現(xiàn)已被證明可以加快新冠肺炎患者的康復(fù)速度。但針對某病毒制造的藥物在用于治療另一病毒時(shí)，通常效力有限且可能產(chǎn)生副作用。如果研究人員生產(chǎn)出針對SARS-CoV-2的抗病毒藥物，那么該藥物可能比Remdesivir更安全有效。

　　除此之外還有一個(gè)致命問題：傳統(tǒng)的藥物研發(fā)速度太慢，無法應(yīng)對突發(fā)疫情。從頭開始設(shè)計(jì)藥物通常需要三到五年的時(shí)間，而這還未算上之后臨床試驗(yàn)的時(shí)間?！拔覀兊哪繕?biāo)是將AI和自動化相結(jié)合，將時(shí)間縮短到六個(gè)月或更短，” 柯林斯說， “讓藥物研發(fā)快一點(diǎn)，再快一點(diǎn)?！?/p>

　　小型生物技術(shù)公司和大型制藥公司都認(rèn)同這種觀點(diǎn)，其中許多公司現(xiàn)在正在不斷發(fā)展以超級計(jì)算能力為后盾的自動化技術(shù)，以前所未有的速度和范圍對新冠疫情以及下一次大型傳染病進(jìn)行預(yù)測、設(shè)計(jì)和測試新的抗病毒藥物。

　　“整個(gè)行業(yè)都在使用這些工具，”國際抗病毒研究協(xié)會會長，漢堡一家藥物研發(fā)公司Evotec的執(zhí)行副總裁Kara Carter說。“我們不僅需要新抗病毒藥物來治療人群中可能存在的SARS-CoV-2感染，還需要它們來治療未來會到達(dá)的病原體。”

　　抗病毒藥物的研發(fā)困境，面臨三大難點(diǎn)

　　抗病毒藥物與疫苗有著根本的不同，疫苗可以幫助免疫系統(tǒng)防御病毒入侵，產(chǎn)生的抗體可以增強(qiáng)人體的免疫反應(yīng)。而相比之下，抗病毒藥物是一種化合物，通過與特定蛋白質(zhì)結(jié)合、阻止其功能，從而使病毒無法自我復(fù)制，阻斷其傳播。

　　SARS-CoV-2病毒預(yù)計(jì)有25到29種蛋白質(zhì)，但并非所有蛋白質(zhì)都是合適的藥物靶標(biāo)。正在研究階段的藥物靶標(biāo)有：外部刺突蛋白，該蛋白可以直接與人細(xì)胞的受體結(jié)合，兩種稱為蛋白酶剪刀狀酶，可將長條病毒蛋白切成細(xì)胞內(nèi)的功能片段，以及聚合酶復(fù)合物等。

　　但是僅僅是選出附著于靶蛋白的藥物也是不夠的，化學(xué)家們還需要考慮該藥物與靶標(biāo)結(jié)合的緊密程度，是否也與其他物質(zhì)結(jié)合，在體內(nèi)代謝的速度等。候選藥物大概需要達(dá)到10到20個(gè)這樣的條件。

　　“但這些條件常?？雌饋硐嗷ブg是不相關(guān)的或矛盾的?！瘪R特說。

　　制造抗病毒藥物很難，主要有以下三個(gè)原因。

　　首先，病毒是病原體世界中的“斯巴達(dá)人”：它們高效、野蠻，是逃避人類免疫系統(tǒng)的專家。病毒直徑約20到250納米，僅有幾個(gè)簡單的組成部分，靠劫持宿主細(xì)胞進(jìn)行繁殖，并經(jīng)常在離開時(shí)破壞這些細(xì)胞。他們有無數(shù)技巧來掩飾自己的存在，包括防止感染的細(xì)胞發(fā)出分子遇險(xiǎn)信號等。加拿大皇后大學(xué)（Queen’s University）病毒學(xué)家Colpitts說：“因?yàn)椴《菊娴暮苄?，組成部分也不多，所可以被用作藥物靶標(biāo)的蛋白質(zhì)其實(shí)并沒有多少?！?/p>

　　其次，病毒可以快速復(fù)制，通常數(shù)小時(shí)或數(shù)天即可翻倍。這種遺傳物質(zhì)的不斷復(fù)制使病毒能夠迅速進(jìn)化，產(chǎn)生能夠避開藥物作用的突變。所以當(dāng)只使用單一一種藥物治療時(shí)，艾滋病病毒很快就會產(chǎn)生抗藥性。這就是為什么治療HIV感染需要使用抗病毒藥混合物。

　　最后，與在人類細(xì)胞外部獨(dú)立存在的細(xì)菌不同，病毒會入侵人類細(xì)胞進(jìn)行繁殖，因此，任何用于消除病毒的藥物都需要?dú)⑺浪拗骷?xì)胞。如果藥物無法區(qū)分病毒和細(xì)胞，則將會引起嚴(yán)重的副作用。從事抗病毒藥物研發(fā)已有三十多年的Carter說“這兩者確實(shí)很難區(qū)分。”

　　除了病毒本身特點(diǎn)帶來的研發(fā)困難，資金問題也是阻礙防病毒藥物研發(fā)很重要的一部分，因?yàn)檠邪l(fā)抗病毒藥很少能盈利。倫敦經(jīng)濟(jì)學(xué)院的健康政策研究人員估計(jì)，開發(fā)一種新藥的平均成本為10億美元，而癌癥和其他特殊藥物的平均成本高達(dá)28億美元。Carter表示，由于抗病毒藥通常僅在疾病流行期間服用，因此公司很少能收回開發(fā)藥物所花費(fèi)的資金，更不用說獲得利潤了。

　　多家制藥公司聯(lián)合開發(fā)新藥，藥物研發(fā)技術(shù)亟待突破

　　位于德國海德堡的獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)BioMed X的董事總經(jīng)理Christian Tidona說：“如果想要改變現(xiàn)狀，逐步改進(jìn)方法是沒有用的， 藥物研發(fā)需要突破性的新技術(shù)?！?/p>

　　Iktos的AI平臺是由藥物化學(xué)家和人工智能專家創(chuàng)建的。為了應(yīng)對SARS-CoV-2，該公司使用了生成模型（ generative models，即生成新數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)算法）來“想象”分子結(jié)構(gòu)。

　　Iktos首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人馬修說，根據(jù)新藥物所需達(dá)到的條件，Iktos的AI平臺可以提出并檢測約100萬種化合物。這是一個(gè)反復(fù)的過程：每個(gè)階段，系統(tǒng)都會生成100種虛擬化合物，并使用預(yù)測模型對它們進(jìn)行測試，以了解它們距離目標(biāo)條件的接近程度。然后將測試結(jié)果用于設(shè)計(jì)下一批化合物。

　　他說：“就像我們有一位非常快的化學(xué)家一樣，他正在設(shè)計(jì)化合物，測試化合物，根據(jù)得到的數(shù)據(jù)再設(shè)計(jì)另一批化合物?！?/p>

　　盡管這臺計(jì)算機(jī)不如人類化學(xué)家聰明，但它的速度要快得多，它可以探索科學(xué)家所稱的“化學(xué)空間”（chemical space），即所有可能的有機(jī)化合物。未開發(fā)的化學(xué)空間是巨大的：生物化學(xué)家估計(jì)，至少存在1063種可能的類藥物分子，但其中有99.9％從未合成過。

　　盡管需要大量的測試和計(jì)算，設(shè)計(jì)化合物并不是新藥研發(fā)最困難的部分。設(shè)計(jì)好藥物模型后，必須對其進(jìn)行合成，而且合成新化學(xué)物質(zhì)的過程在200年中并沒有發(fā)生太大的改變，依舊依靠人工操作。合成過程可能需要幾天的時(shí)間，接下來可能需要數(shù)月至數(shù)年的時(shí)間對其進(jìn)行優(yōu)化以便于量化生產(chǎn)。

　　這就是馬修渴望將Iktos的AI生成的分子結(jié)構(gòu)發(fā)送給SRI Biosciences的Collins團(tuán)隊(duì)的原因。在獲得國防部高級研究計(jì)劃局（Defense Advanced Research Projects Agency）的1380萬美元資助后，SRI Biosciences在過去四年中已能實(shí)現(xiàn)合成過程自動化。柯林斯說，該公司的名為“SynFini”的三種自動化套件可以在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)生產(chǎn)出新的化合物。

　　在化合物合成過程中，機(jī)器學(xué)習(xí)軟件會先提出制造所需分子的可能途徑，接下來，使用少量的混合化學(xué)成分將化合物打印出來以觀察它們?nèi)绾畏磻?yīng)來測試機(jī)器學(xué)習(xí)所提出的路徑。如果生產(chǎn)出正確的化合物，則平臺將對其繼續(xù)進(jìn)行測試。最終，一臺臺式化工廠就合成了目標(biāo)化合物。

　　在Iktos和SRI Biosciences宣布合作后不到四個(gè)月，他們已經(jīng)設(shè)計(jì)并合成了第一輪SARS-CoV-2的抗病毒藥物試驗(yàn)品?，F(xiàn)在，他們正在測試這些試驗(yàn)品在實(shí)際環(huán)境中的表現(xiàn)如何。

　　他們并不是唯一將人工智能和自動化應(yīng)用于藥物研發(fā)的合作項(xiàng)目。3月下旬，總部位于香港的Insilico Medicine首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov在YouTube上偶然看到一個(gè)視頻，該視頻展示了在虛擬現(xiàn)實(shí)的場景中，三名研究人員將彩色棒狀片段放在球形藍(lán)色蛋白質(zhì)的側(cè)面。這三名研究人員正在使用VR探索化合物如何與SARS-CoV-2酶結(jié)合。Zhavoronkov聯(lián)系了發(fā)布視頻的初創(chuàng)公司，即位于圣地亞哥的Nanome，并邀請其通過虛擬現(xiàn)實(shí)中檢查Insilico -AI生成的分子。

　　Insilico運(yùn)行一個(gè)AI平臺，該平臺使用生物數(shù)據(jù)訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)算法來識別具有類藥物特征，可能會與蛋白質(zhì)靶標(biāo)結(jié)合的分子。該平臺在1月下旬為期四天的訓(xùn)練中產(chǎn)生了100個(gè)分子，似乎都可以與SARS-CoV-2蛋白酶結(jié)合，所以近期會合成其中一些分子以用于實(shí)驗(yàn)室測試。

　　Nanome的VR軟件允許研究人員導(dǎo)入一個(gè)分子結(jié)構(gòu)，然后以單個(gè)原子為單位對其進(jìn)行查看和操作。Nanome首席執(zhí)行官史蒂夫·麥克洛斯基（Steve McCloskey）表示，就像人類象棋棋手通過電腦程序模擬下棋步驟一樣，化學(xué)家可以通過VR來找到讓分子更像藥物的合成方式。他說：“人機(jī)接口越緊密，雙向傳遞的信息越多?！?/p>

　　Zhavoronkov將有關(guān)Insilico幾種化合物的數(shù)據(jù)發(fā)送給Nanome，后者在VR中重新創(chuàng)建它們。Nanome的化學(xué)家展示出如何通過調(diào)整改善化合物的合成方式。Zhavoronkov說：“這是一次非常愉快的合作?！?/p>

　　同時(shí)，三月，日本武田制藥公司邀請開發(fā)化學(xué)模擬軟件的紐約公司Schr?dinger加入抗病毒藥物聯(lián)盟，后者的AI專注于蛋白質(zhì)、小分子以及彼此之間如何相互作用。

　　Schr?dinger的首席生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家和研究開發(fā)負(fù)責(zé)人Karen Akinsanya說，該軟件每周會篩選數(shù)十億個(gè)分子以測試化合物的性質(zhì)，并同時(shí)針對所需的性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。她說：“我們迫切地需要有效的，同時(shí)也可以被人體很好地吸收的分子?！彼a(bǔ)充說，藥物開發(fā)人員正在尋求可以廣泛使用且易于給藥的化合物，例如口服藥物而不是靜脈注射藥物。

　　Schr?dinger評估了四個(gè)蛋白質(zhì)類化合物，并對其中兩個(gè)通過虛擬模擬進(jìn)行篩選，而這個(gè)過程需要大量算力。6月，Google Cloud捐贈了相當(dāng)于1600萬小時(shí)的Nvidia GPU時(shí)間用于該公司的計(jì)算，接下來，抗病毒藥物聯(lián)盟的制藥公司將合成和測試以確定的最有可能生產(chǎn)為抗病毒藥物的化合物。

　　包括Amazon Web Services、IBM和Intel在內(nèi)的其他公司以及美國的一些國家實(shí)驗(yàn)室也在向Covid-19高性能計(jì)算聯(lián)盟捐贈時(shí)間和資源。Covid-19高性能計(jì)算聯(lián)盟正在支持87個(gè)項(xiàng)目，這些項(xiàng)目現(xiàn)在可以訪問680萬個(gè)CPU內(nèi)核，50，000個(gè)GPU和600 petaflops的計(jì)算資源。

　　結(jié)語：藥物研發(fā)需要多方助力

　　盡管先進(jìn)技術(shù)可以加快早期的藥物發(fā)現(xiàn)，但是任何新藥物的生產(chǎn)都必須先進(jìn)行動物實(shí)現(xiàn)，大批量生產(chǎn)后再進(jìn)行臨床試驗(yàn)，接下來是一系列抗病毒藥物的試驗(yàn)，這些試驗(yàn)平均需要7年左右的時(shí)間。

　　5月，德國的BioMed X研究所啟動了一個(gè)為期五年的項(xiàng)目，以建立快速的抗病毒反應(yīng)平臺，這將加速從制造到臨床試驗(yàn)整個(gè)過程中的藥物研發(fā)。這個(gè)耗資約4000萬歐元（4700萬美元）由制藥公司投資的項(xiàng)目也將支持為年輕科學(xué)家的研究提供資金和所需設(shè)備。

　　“我們將致力于在不到六個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，完成從鑒定新病毒到研發(fā)一萬支新藥投入測試?！必?fù)責(zé)該項(xiàng)目的BioMed X的Tidona說。

　　而SRI Biosciences的首席戰(zhàn)略官柯林斯也提出：“我們必須走出舒適區(qū)，開始重新思考如何對這些威脅做出更快的反應(yīng)?！?/p>

　　盡管疫苗研發(fā)所需的時(shí)間可能比特制的抗病毒藥短得多，但專家們希望COVID-19高性能計(jì)算聯(lián)盟能夠繼續(xù)支持開發(fā)具有直接作用的抗病毒藥物。創(chuàng)建更多研發(fā)抗病毒藥物的工具，不僅能幫我們應(yīng)對這次的新冠疫情，還能為下一次大型流行病做好準(zhǔn)備。
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