角膜炎,也被稱為角膜潰瘍,是一種常見(jiàn)的角膜疾病,由細(xì)菌、真菌、病毒或變形蟲(chóng)引起。這種眼部疾病是導(dǎo)致視力喪失的主要原因,據(jù)報(bào)道,傳染性角膜炎已成為全球第五大致盲原因。長(zhǎng)期佩戴隱形眼鏡是導(dǎo)致了金黃色葡萄菌侵入的主要誘因之一,這種細(xì)菌的侵入容易誘發(fā)細(xì)菌性角膜炎,其臨床癥狀為急性疼痛、紅腫、畏光。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌感染可誘導(dǎo)感染組織微環(huán)境發(fā)生酸性變化,進(jìn)一步加劇疾病發(fā)展。
細(xì)菌性角膜炎的常規(guī)治療方法是在眼表面局部使用廣譜抗生素滴眼液來(lái)對(duì)抗傳染性細(xì)菌。然而,由于角膜上皮屏障阻止親水藥物大分子穿透角膜,以及淚膜稀釋清除藥物溶液,大大降低了生物利用度,并減少了藥物滯留時(shí)間。因此,為了維持角膜內(nèi)有足夠的藥物濃度,通常需要使用大量抗生素和頻繁給藥,這很可能給眼組織帶來(lái)毒性影響,增加抗菌素耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。
為解決以上問(wèn)題,武漢大學(xué)藥學(xué)院黎威教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了一種自植入的核殼結(jié)構(gòu)微針貼片,用于治療細(xì)菌性角膜炎。相關(guān)研究成果以“Self-Implantable Core–Shell Microneedle Patch for Long-Acting Treatment of Keratitis via Programmed Drug Release”為題發(fā)表在期刊《Small》上。武漢大學(xué)藥學(xué)院博士研究生江雪為第一作者,武漢大學(xué)藥學(xué)院黎威教授為通訊作者。
該微針貼片是利用3D打印設(shè)備加工模具后經(jīng)PDMS翻模制備而成。該研究首先通過(guò)原位的還原法制備了裝載納米銀的沸石咪唑酯框架-8納米粒(Ag@ZIF-8 NPs),然后將其裝載在聚乙烯醇(PVA)組成的微針?biāo)苄院诵牟糠帧N⑨樀耐鈿そY(jié)構(gòu)由生物相容性和可生物降解的天然蛋白質(zhì)絲素蛋白(SF)組成,作為抗血管生成/抗炎藥物雷帕霉素的(Rapamycin,Rapa)的緩釋藥物庫(kù)(圖1)。
圖1 裝載Ag@ZIF-8 NPs和雷帕霉素的核殼微針的示意圖
隨后通過(guò)透射電鏡、X射線光電子能譜儀等多種表征證明,當(dāng)納米銀被成功包覆在ZIF-8中,仍然可以維持ZIF-8原來(lái)的晶體結(jié)構(gòu)。氮?dú)馕椒ê蜔嶂胤治鲎C實(shí)納米銀的負(fù)載率約為15%。在不同PH下做釋放發(fā)現(xiàn),Zn2?和Ag?在酸性pH下大量釋放,呈現(xiàn)較靈敏的酸響應(yīng)。并且通過(guò)透射電鏡觀察得到ZIF-8的結(jié)構(gòu)在酸性條件下幾乎完全破壞(圖2)。
圖2 Ag@ZIF-8 NPs的表征
然后,通過(guò)SEM觀察微針的結(jié)構(gòu)。該微針為4 × 4的方形矩陣,針體呈圓錐形,底部直徑為400 μm,高度為850 μm。殼層絲素蛋白用羅丹明標(biāo)記,核層用異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記,在共聚焦顯微鏡下可明顯觀察到紅色熒光包裹綠色熒光。同時(shí)通過(guò)元素映射分析針尖的橫截面,可以觀察到殼層擁有豐富的氮元素,而殼層包圍的核心層富集較多的Zn元素,證實(shí)了微針的殼核結(jié)構(gòu)。通過(guò)穿刺明膠凝膠塊,可以觀察到FITC標(biāo)記的PVA層進(jìn)入凝膠后立即向上擴(kuò)散,而紅色標(biāo)記的SF層保持不變(圖3)。
圖3 核殼微針貼片的表征
緊接著,通過(guò)力學(xué)測(cè)試和體外眼球上穿刺,證實(shí)了該殼核微針具有較好的力學(xué)性能和較高的穿刺效率。核心層進(jìn)入眼球后,立即擴(kuò)散,而殼層保持不變。微針的藥物釋放曲線同樣證實(shí)了核心層的速釋和殼層的緩釋(圖4)。這種殼層結(jié)構(gòu)可以用來(lái)保護(hù)核心層,使抗菌納米粒較多的遞送到角膜基質(zhì),而不是溶解在角膜表層。
圖4 體外和離體核殼微針貼片角膜植入和藥物釋放動(dòng)力學(xué)
最后通過(guò)在角膜基質(zhì)內(nèi)注射金黃色葡萄球菌,實(shí)現(xiàn)在大鼠上造細(xì)菌性角膜炎模型,然后通過(guò)鏡下觀察眼球,提取角膜細(xì)菌,角膜炎臨床評(píng)分和病理切片來(lái)評(píng)估殼核微針的治療效果(圖5)。相比于其他組,殼核微針不僅在較短時(shí)間(5天)內(nèi)殺死了細(xì)菌,抑制了角膜炎癥,并且減少了角膜新生血管的發(fā)生,這得益于殼核微針較高的遞藥效率和雷帕霉素的長(zhǎng)效緩釋能力。研究還發(fā)現(xiàn),空白微針在老鼠觀察期間沒(méi)有造成任何損傷,也沒(méi)有加重角膜炎的發(fā)展,證明了微針的安全性。
圖5 核殼微針貼片治療細(xì)菌性角膜炎的療效觀察
綜上所述,在這項(xiàng)工作中,研究人員設(shè)計(jì)了一種具有核-殼結(jié)構(gòu)的眼部微針貼片,用于協(xié)同治療細(xì)菌性角膜炎。這種微針貼片含有pH響應(yīng)性Ag@ZIF-8 NPs和抗炎抗血管生成的藥物(即Rapa)。在角膜植入后,由于淚液快速溶解可溶層,核殼微針可以迅速?gòu)馁N片背襯中分離并嵌入角膜。微針植入后,Ag@ZIF-8 NPs從核心層擴(kuò)散,隨后在感染角膜的酸性環(huán)境中發(fā)生響應(yīng)性降解,通過(guò)釋放金屬離子(Zn2?、Ag?)發(fā)揮抗菌活性,促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞遷移。同時(shí),由天然材料(即SF)組成的可降解外殼使Rapa緩慢釋放,從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效抗炎和抗角膜血管生成。由于有益的程序性藥物釋放特性,單次給藥核殼微針貼片在細(xì)菌性角膜炎大鼠模型中實(shí)現(xiàn)了優(yōu)越的協(xié)同抗菌、血管抑制和抗炎效果,為細(xì)菌性角膜炎的治療提供了一種有前景的方法。
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https://doi.org/10.1002/smll.202310461
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原文標(biāo)題:自植入核殼結(jié)構(gòu)微針貼片,用于治療細(xì)菌性角膜炎
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