生物體中的無機離子是不可或缺的物質，在生命過程中發揮著重要作用。越來越多的研究表明，離子平衡的破壞與健康問題密切相關，多數疾病的發生發展過程都伴隨著無機離子紊亂，從而在疾病部位形成了具有離子差異性的微環境。因此，在體內評估離子水平并監測其動態變化對于疾病早期的精準診療、探索疾病發生發展機制尤為重要。
近期，上海交通大學凌代舜教授與浙江大學李方園教授課題組從成像原理的角度介紹了離子敏感探針的構建，評述了其在生物醫學領域的應用進展并進行了未來展望。相關成果以“Inorganicion-sensitive imaging probes for biomedical applications”為題發表在國際化學權威雜志Chemical Communications上。 離子敏感熒光成像探針

熒光成像具有成像速度快、靈敏度高等優點。自1962年鈣離子熒光探針問世以來，憑借其靈活可調的化學結構，離子響應型熒光探針家族不斷發展，熒光成像技術也被廣泛應用于離子檢測。作者根據離子與探針的相互作用情況，從三個方面介紹了離子敏感熒光成像探針的構建和作用原理，包括離子誘導化學鍵斷裂、選擇性的離子配位作用、離子誘導的構象轉變（圖1）。

圖1 離子敏感熒光成像探針構建策略（來源：Chem. Commun.）

離子敏感磁共振成像探針

熒光成像在活體成像中存在組織穿透深度有限、自發熒光干擾、空間分辨率低等缺點，對于深部組織成像需要輔以光纖等設備，具有侵入性。相比之下，磁共振成像能夠實現非侵襲性、無穿透深度限制的離子檢測，在活體離子成像方面具有更廣闊的應用前景。但目前離子敏感磁共振成像探針的構建還處于發展起步階段。在離子作用下，離子敏感磁共振探針成像相關參數發生改變，如水合數、質子滯留時間、旋轉時間、飽和磁化強度等，進而引起成像信號的變化。作者分別介紹了離子響應T1信號變化、離子響應T2信號變化和離子響應T1-T2信號動態轉變的磁共振成像探針的構建及作用原理（圖2）。

圖2 離子敏感磁共振成像探針的構建策略（來源：Chem. Commun.）

離子敏感探針在生物醫學領域的應用

盡管各種各樣的離子敏感成像探針被研發出來，但能夠應用于活體的探針仍相對較少。在文章中，作者重點介紹了近年來離子敏感探針在活體成像和疾病診療中的應用案例。

腫瘤微環境表現出多種離子穩態失衡的特點（如氫離子、鉀離子、鋅離子、銅離子、鐵離子）。利用這些特征，構建腫瘤微環境響應型離子敏感探針，能夠實現腫瘤的早期診斷、良惡性鑒別以及對腫瘤治療過程的監測等（圖3）。

圖3 氫離子/鉀離子敏感探針在腫瘤診斷中的應用（來源：Chem. Commun.）

離子穩態失衡同樣是多種神經系統疾病的標志物之一。例如：銅離子易與Aβ蛋白結合，誘導Aβ聚集，促進阿爾茨海默癥的發展；鉀離子濃度改變直接影響細胞膜電位的變化，伴隨癲癇的發生過程；鈣離子紊亂會引起神經細胞死亡，是診斷缺血性腦卒中的標志物之一。針對神經系統疾病離子微環境特點，構建離子敏感成像探針能夠實現相關疾病的早期診斷和分期分級（圖4）。

圖4 鉀離子/鈣離子敏感探針在神經系統疾病診斷中的應用（來源：Chem. Commun.）

除了惡性腫瘤、神經系統疾病之外，其他疾病的進展過程也會伴隨離子水平的動態變化，如糖尿病、細菌感染等。目前離子敏感探針已在疾病診斷方面取得了一些研究進展，進一步研發高性能的離子敏感探針有望系統全面的認識疾病離子微環境，促進離子水平的疾病診療，在未來具有廣闊的發展空間。

綜上所述，生物體無機離子的濃度變化具有重要的生理和病理意義，盡管目前已發展出各種類型的離子敏感成像探針，但是能夠在活體實時動態監測目標離子變化的技術仍然有限。為了更深入地探索離子紊亂與疾病發生發展的關系，為疾病診療提供新方法，離子敏感成像探針需要進一步發展：（1）生物體中離子濃度波動的范圍通常較小，且離子微環境復雜，精確控制離子敏感成像探針的響應濃度范圍和響應動力學，提高其響應靈敏度和特異性對于探針的活體應用至關重要；（2）磁共振成像具有無組織穿透深度限制、軟組織分辨率高等優勢，適合于活體離子水平的實時動態監測，當前亟需發展適用于不同離子檢測的離子敏感磁共振成像探針；（3）量化生物體內的離子波動情況有助于揭示離子變化與疾病發生發展的關系，需要進一步開發新型離子成像技術，以實現對生物體內離子水平的定量分析。

總之，設計與制備對疾病微環境目標離子具有高特異性和高靈敏度的離子敏感成像探針，發展離子水平疾病診療新策略，有望成為實現疾病早期診斷和破解疾病發病機制的關鍵突破，是重大挑戰和機遇。

論文鏈接： https://doi.org/10.1039/d3cc00418j

審核編輯 ：李倩