根據(jù) Nature 雜志今天發(fā)表的一項(xiàng)研究，斯坦福大學(xué)研究人員開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，能夠?qū)崿F(xiàn)早期肺癌患者的鑒別篩查。這一方法基于檢測(cè)血樣中的腫瘤源性 DNA（即液體活檢），也就意味著對(duì)肺癌高危人群的篩查，做到了早期且無創(chuàng)。

傳統(tǒng)的肺癌篩查，一般推薦高危群體做 CT 掃描，這種模式已被證明能減少肺癌相關(guān)死亡。不過，由于費(fèi)用高、篩查項(xiàng)目少以及對(duì)假陽性的擔(dān)憂，這種篩查的使用度并不高。即使在美國(guó)，也僅有約 5% 符合條件的個(gè)體會(huì)通過 CT 掃描進(jìn)行肺癌篩查。

而基于液體活檢技術(shù)的血液檢測(cè)，是一種當(dāng)前頗受歡迎的癌癥新型檢測(cè)方法，但大部分液體活檢的適用對(duì)象，往往是癌癥晚期患者，畢竟這些群體的血液中比早期患者擁有更高水平的腫瘤相關(guān) DNA 標(biāo)記。

在 Nature 今天發(fā)表的最新論文中，來自斯坦福大學(xué)的 Maximilian Diehn 及其同事，優(yōu)化了一種現(xiàn)有的評(píng)估循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）的測(cè)序方法。

他們改善了 ***出有望作為有效疾病標(biāo)記的變化。研究人員用該方法表明，盡管 ctDNA 在早期肺癌患者體內(nèi)水平很低，卻是一個(gè)很有力的預(yù)后指標(biāo)。

研究人員隨后用這些數(shù)據(jù)改進(jìn)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，將其用來預(yù)測(cè)血樣中存在的肺癌源性 DNA。在由 104 例早期非小細(xì)胞肺癌患者和 56 例匹配對(duì)照組成的初期樣本中，這種方法可以區(qū)分早期肺癌患者與風(fēng)險(xiǎn)匹配的對(duì)照；在另一個(gè)由 46 例病例和 48 例對(duì)照組成的獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中，研究人員確認(rèn)了以上結(jié)果。

備受關(guān)注的液體活檢

近幾年，癌癥液體活檢的表現(xiàn)格外引人關(guān)注。作為體外診斷的一個(gè)分支，液體活檢可以通過非侵入性取樣降低檢測(cè)危害，而且高效準(zhǔn)確，性價(jià)比高。

即使沒有進(jìn)行治療，癌細(xì)胞也會(huì)在正常情況下不斷分裂和死亡。當(dāng)癌細(xì)胞死亡時(shí)，它們將 DNA 碎片釋放到血液中，學(xué)會(huì)閱讀這些信息，可以使臨床醫(yī)生快速、無創(chuàng)地監(jiān)測(cè)腫瘤的存在和大小，患者對(duì)治療的反應(yīng)以及腫瘤面對(duì)治療時(shí)隨著時(shí)間的發(fā)展變化。

目前，液體活檢的檢測(cè)對(duì)象有循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA），循環(huán) RNA（circulating RNA）和外泌體。其中，ctDNA 因研究前景廣闊，受到越來越多的關(guān)注。ctDNA（circulating tumor DNA）是游離 DNA（cell-free DNA，cfDNA）中的一類，帶有特征性標(biāo)記，可通過高通量測(cè)序技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)它的定性、定量和追蹤。

目前已發(fā)現(xiàn)的 ctDNA 特征性標(biāo)記包括位點(diǎn)突變、核小體占有率及甲基化修飾差異，可根據(jù)這些指標(biāo)的差異進(jìn)行腫瘤的早期診斷、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及療效、耐藥檢測(cè)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)等。

美國(guó)斯坦福大學(xué) Maximilian Diehn 教授曾表示，ctDNA 不僅可以診斷實(shí)體腫瘤，而且能夠監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)以及探查微小殘留病灶、靶向治療耐藥突變，可能是優(yōu)選的無創(chuàng)腫瘤篩查方法。“這一領(lǐng)域令人興奮的事件之一是，循環(huán)腫瘤 DNA 可以應(yīng)用于許多不同的臨床情況。”

分子技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合

在這項(xiàng)最新研究中，研究人員介紹了一種通過深度測(cè)序 （CAPP-Seq） 來分析循環(huán)腫瘤 DNA 的方法，從而更好地實(shí)現(xiàn)癌癥早期篩查和個(gè)性化分析。

研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管早期肺癌的 ctDNA 水平很低，但在大多數(shù)患者接受治療之前，ctDNA 就已經(jīng)存在，而且它的存在具有很強(qiáng)的預(yù)后意義。

Maximilian Diehn 和 Ash Alizadeh 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了本次研究

研究人員還發(fā)現(xiàn)，肺癌患者游離 DNA （cfDNA） 的大多數(shù)體細(xì)胞突變，反映的是克隆性造血突變（突變來自于白細(xì)胞），并且是非復(fù)發(fā)性的。與腫瘤衍生突變相比，克隆造血突變發(fā)生在較長(zhǎng)的 cfDNA 片段上，并且缺乏與吸煙相關(guān)的突變特征。

將這些發(fā)現(xiàn)與其他分子特征結(jié)合起來，研究人員開發(fā)并前瞻性地驗(yàn)證了一種被稱為 “血漿中肺癌可能性”（lung cancer likelihood in plasma， lung - clip） 的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，可以很好地將早期肺癌患者與風(fēng)險(xiǎn)匹配對(duì)照組區(qū)分開來。

血漿中肺癌可能性 （Lung-CLiP） 的原理圖

研究人員表示，這種非侵入性的肺癌篩查方法，將改進(jìn)的分子技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，以檢測(cè)血液樣本中肺癌細(xì)胞來源的 cfDNA 的存在，可以實(shí)現(xiàn)使用血漿檢測(cè)出相當(dāng)一部分早期肺癌。

而且不同于以往試圖開發(fā)泛癌種篩查分析的液體活檢研究，研究人員這次把重點(diǎn)放在了非小細(xì)胞肺癌上，利用肺癌特有的特征，來降低了未被識(shí)別的混雜因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

此外，不像以前的研究沒有進(jìn)行驗(yàn)證或使用對(duì)照隊(duì)列交叉驗(yàn)證，鈣研究使用獨(dú)立驗(yàn)證，避免了模型過度擬合導(dǎo)致結(jié)果過于樂觀的可能。

研究人員認(rèn)為，Lung-CLiP 的一個(gè)潛在應(yīng)用是作為一種高風(fēng)險(xiǎn)人群的初步篩查，陽性的患者可以進(jìn)一步檢測(cè)確診，這可能會(huì)增加每年進(jìn)行肺癌篩查的人數(shù)，從而拯救更多的生命。

論文標(biāo)題：

Integrating genomic features for noninvasive early lung cancer detection

論文摘要：